항체-접합 약물은 보완적인 항체 기반 면역 요법과 화학 요법 기반 화학 요법을 달성하여 약물의 치료 범위를 확장하는 동시에 표적에 대한 높은 수준의 선택성을 갖습니다. 항체-약물 접합체의 전체 구조는 더 복잡하며, 항체, 세포독성 약물 및 링커의 세 가지 다른 구조적 모듈로 나눌 수 있습니다 리포좀글루타치온.
100여 년 전, 독일 면역학자 폴 에를리히가 처음으로 단일클론 항체의 “골드 불릿” 이론을 제안했는데, 이는 단일클론 항체를 항원에 특이적으로 결합시켜 암세포를 표적 치료하는 것입니다. 유전자 조작 항체 제제의 성숙과 새로운 화학적 결찰 기술의 출현으로 항체-약물 접합체라는 개념이 현실이 되었습니다. 항체-약물 접합체는 특정 링커 세그먼트를 통해 고도로 표적화된 단일클론 항체를 세포독성 항종양 약물 접합으로 달성하는 것을 말하며, 이는 항체의 높은 선택성과 약물의 항종양 활성을 결합합니다. 2000년, 최초의 ADC 약물인 마일로타그가 FDA에서 급성 골수성 백혈병 치료제로 승인되어 ADC 기술이 점차 개발 단계에 접어들고 있음을 보여줍니다.
항체 선택
ADC의 항체는 높은 세포독성 화학이 항체에 연결된 후 표적 세포를 정확하게 타겟팅하는 데 사용됩니다. 항체 최적화는 또한 ADC의 비특이적 결합을 극적으로 줄이고 혈액에서 ADC의 반감기를 연장할 수 있습니다.
초기 연구에서 마우스 항체를 사용하면 종종 심각한 면역 반응이 발생하고 환자는 항마우스 항체를 개발하여 치료 효과가 크게 감소했습니다. 최근 몇 년 동안 항체 공학 기술의 획기적인 발전으로 인간화 항체 또는 모든 인간 항체를 ADC의 기본 구성 요소로 사용할 수 있습니다. 가장 널리 사용되는 항체 형태는 IgG 패밀리, 특히 IgG1입니다. ADC의 일부인 항체는 신체에서 원래 특성을 유지하고 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포 독성과 같은 면역 기능을 활성화합니다. 또한 일부 항체는 수용체 억제제 또는 신호 전달 경로도 나타냅니다. 항체의 이러한 독립적 활동은 항상 ADC에 유익하거나 보완적인 것은 아니지만 다른 항체는 신체에 대한 독성을 증가시키고 종양 조직에서 표적 위치와 ADC 약물의 내재화를 약화시킬 수 있습니다.
링커 선택
링커는 항체와 화학 약물을 연결하는 데 도움이 되며, 이는 ADC의 약동학, 치료 지수 및 치료 효과에 직접적인 영향을 미칩니다.
항체 약물 접합체 링커는 다음과 같은 특성을 가져야 합니다. 안정성, 미리 설정된 표적에 도달하기 전에 세포독성 약물 분자가 방출되지 않아 오프타겟 독성이 발생합니다. 표적 부위가 내인성인 경우 약물 분자가 빠르고 효과적으로 방출될 수 있습니다.
약물-항체 비율(DAR)은 링커 선택을 고려할 때 중요한 지표로, 항체 단위당 운반할 수 있는 약물 분자 수를 나타냅니다. 항체에 약물이 너무 적으면 전반적인 효과에 영향을 미칩니다. 그리고 항체 약물 분자에 과도한 부하가 있으면 ADC가 불안정해지고 약동학적 매개변수가 변경되어 혈장 청소율이 상승하고 반감기가 짧아지며 전신 약물 독성이 증가할 가능성이 높습니다.
화학적 특성에 따라 링커는 비분해성 링커와 분해성 링커의 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다. 비분해성 링커에서 약물은 리소좀의 가수분해 후에도 활성 상태를 유지하며 T-dm1과 같은 링커 구역의 아미노산 잔류물과 결합합니다. 분해성 링커는 종종 약물을 방출하기 위해 다양한 전략을 사용하여 “바이스탠더 효과”를 증가시킵니다. 일부 링커는 산성 환경에 민감하고, 유리 약물 분자는 리소좀이나 내포작용의 낮은 pH에서 방출될 수 있습니다. 이런 식으로 Gemtuzumab ozogamicin은 특정 혈장 불안정성을 특징으로 합니다. 일부 링커는 Brentuximab vedotin과 같이 리소좀의 프로테아제에 민감합니다. 다른 링커는 글루타치온에 더 민감하여 종양 세포의 높은 수준의 글루타치온 농도로부터 이익을 얻습니다.